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5. OMEPRAZOLO Omeprazolo, 5-metossi-2 - [[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -1H-benzimidazolo è un inibitore della secrezione di acido gastrico, sviluppato dalla società svedese Aktiebolaget Hassle. La famiglia di brevetti di prodotti per l'omeprazolo appartiene alla società Haessle, e invoca la priorità SE 78-4231 (14 aprile 1978) in Europa. In Europa, Haessle protetto l'invenzione attraverso brevetto EP 005 129, in cui è protetta, tra le altre richieste, l'omeprazolo o suoi sali farmaceuticamente accettabili e le preparazioni farmaceutiche che li contengono. Gli equivalenti Stati Uniti per EP 005 129 sono US 4.255.431, US 4.337.257 e US 4.508.905. La data di scadenza di EP 005 129 in ogni paese, e dei brevetti equivalenti della stessa famiglia sono riportati in una tabella. Sebbene la descrizione e rivendicazioni descrivono omeprazolo, non vi sono esempi di sali del composto. Il composto è molto labile e si decompone facilmente, soprattutto in ambiente acido. Questo è il motivo per cui, quando è somministrato per via orale, ha bisogno di essere protetti da ambiente altamente acido dello stomaco. Per questo motivo, Astra sviluppato e brevettato in EP 247 903, un orale preparazione farmaceutica contenente omeprazolo colore stabile come ingrediente attivo; la preparazione è caratterizzato dal fatto di essere formata da un nucleo, in forma di un piccolo omeprazolo pillola o compressa contenente un alcalina reagire sostanza o alcalina reagire il sale di omeprazolo, eventualmente con una sostanza alcalina reagire. Il nucleo è coperto con strati uno o più inerti separatore contenente eccipienti che sono solubili in acqua o in rapida disintegrazione in acqua o acqua-solubile polimeri utilizzati per applicazioni con film di rivestimento, che può opzionalmente contenere composti pH tampone tra la alcalina reagire nucleo, e un outer rivestimento enterico. Questo brevetto è stato applicato per il 16 aprile 1987 e concessa il 7 gennaio 1993. Esso designa Austria, Belgio, Svizzera, Germania, Spagna, Francia, Regno Unito, Grecia, Italia, Liechtenstein, Lussemburgo, Paesi Bassi e Svezia. esistono equivalenti in Australia, Canada, Repubblica Ceca, Cina, Corea, Danimarca, Stati Uniti, Finlandia, Ungheria, Israele, Giappone, Norvegia, Portogallo, Russia, Singapore e Sud Africa. La data di scadenza di EP 247 983 in ogni paese, e dei brevetti equivalenti della stessa famiglia, sono riportati di seguito. La Germania è stata uno dei primi paesi in cui il brevetto per l'omeprazolo scaduta, nell'aprile del 1999, e in cui versioni generiche di Prilosec o Mopral di Astra sono stati messi sul mercato. Astra aveva richiesto e ottenuto un SPC estendere il brevetto fino al 21 marzo 2003. Tuttavia, il CPS è stata successivamente revocata e dichiarata nulla da una decisione del Tribunale del brevetto tedesco, datata giugno 1997. Il ricorso contro la decisione è stata presentata alla Tribunale tedesco di ricorso, che recentemente ha rinviato la causa alla Corte di giustizia europea. L'azienda ha richiesto, e in alcuni casi, misure di protezione garantiti per fermare la vendita di queste versioni generiche, per presunta violazione di EP 247 983. Astra non è solo il titolare dei brevetti di cui sopra, ma di molti altri relativi a questo prodotto. Un esempio significativo è il brevetto EP 124 495, che invoca 1983 priorità, affermando sali omeprazolo per sé. Il brevetto rivendica il litio, sodio, potassio, magnesio, sali di calcio di omeprazolo, un procedimento per la loro fabbricazione, i sali farmaceutiche che lo contengono, e il suo uso per inibire la secrezione acida gastrica, per fornire effetti citoprotettivi gastrointestinali e per trattare malattie infiammatorie gastrointestinali in esseri umani e mammiferi e nell'uomo. Secondo la descrizione degli autori nel brevetto, questi sali alcalini nuovi di omeprazolo sono più stabili durante la conservazione rispetto alla forma neutra corrispondente di omeprazolo; affermano, per esempio, che i sali di magnesio sono appositamente preferiti per la preparazione di compresse, mentre i sali di sodio sono preferiti per la formulazione di preparazioni farmaceutiche liquide. Questo brevetto europeo e suoi equivalenti sono state presentate 5 anni dopo l'omeprazolo o dei suoi sali farmaceuticamente accettabili erano stati brevettati in EP 005 129. Non solo i reclami separati realizzati per l'omeprazolo e dei suoi sali di sodio o di magnesio, ma Astra di nuovo tentato di brevetto, in WO 99/08500 (novembre 1998 la priorità), WO 99/00380 (giugno 1997 priorità) e WO 95/01977 (luglio 1993 priorità), forme polimorfiche specifiche di omeprazolo, omeprazolo sodio e magnesio omeprazolo rispettivamente, caratterizzato da un grado di cristallinità, che è superiore al 70%, molti anni dopo i prodotti erano diventato noto. Un ulteriore fronte in questo vasto campo dei brevetti omeprazolo comporta una spinta verso lo sviluppo di forme enantiomericamente puri del composto o dei suoi sali. Ad esempio, Astra è attualmente in fase di registrazione del perprazole farmaco, che è un isomero ottico di omeprazolo. Omeprazolo è un solfossido, e di conseguenza un composto chirale, poiché lo zolfo è un centro stereogenico; si tratta di una miscela racemica e perprazole è uno dei due isomeri della miscela racemica. In questo caso, perprazole non è stato brevettato da Astra sé, ma da un'altra impresa, Byk Gulden, che ha descritto e brevettato (+) - omeprazolo e (-) - omeprazolo attraverso WO 92/08716. Anche se attraverso WO 98/54171, (priorità svedese del dicembre 1986), Astra sostiene S-omeprazolo in una forma neutra, caratterizzato da essere in uno stato solido. Astra ha fatto lo stesso con il (+) e (-) isomeri di sali omeprazolo, che sono protetti sotto domanda PCT di Astra in materia di WO 94/27988, invocando 1993 la priorità. Questa strategia di prolungare la vita del prodotto per mezzo di nuovi brevetti è proseguita con la presentazione di WO 98/54171, che descrive e rivendica il sale di magnesio della S-enantiomero di triidrato omeprazolo o omeprazolo (-) - enantiomero. Infine, va ricordato che Astra ha brevettato nuove formulazioni farmaceutiche orali di omeprazolo. pellet omeprazolo, protetti da brevetto EP 247 983 vengono dosati e somministrati in forma di capsule. Astra ha ora progettato un nuovo modulo denominato "MUPS" (sistema di pellet dell'unità multipla), per cui i pellet vengono dosati e somministrati in forma di compresse. In: WO 96/01623, Astra sostiene una unità multiple forma di dosaggio in pastiglie farmaceutica orale comprendente eccipienti e pellets compresse costituite da materiale di nucleo contenenti omeprazolo o uno dei suoi singoli enantiomeri o un sale alcalino di omeprazolo o uno dei suoi singoli enantiomeri, eventualmente in miscela con composti alcalini, ricoperti con uno o più strati, almeno uno dei quali è uno strato rivestimento enterico, in cui lo strato di rivestimento enterico ha proprietà meccaniche tali che la compressione delle singole unità mescolato con gli eccipienti tavoletta nella forma di dosaggio in pastiglie unità multipla fa non influisce in modo significativo la resistenza agli acidi delle unità singolarmente a strati enterico rivestimento. L'indicazione specifica viene effettuato se il principio attivo è un sale di magnesio di omeprazolo avente grado di cristallinità, che è superiore al 70%, come determinato tramite raggi X diffrazione della polvere, e dove il principio attivo è un sale alcalino di (+) omeprazolo o (-) omeprazolo, preferibilmente un sale di magnesio. Questo brevetto, che è stata applicata per il 7 giugno 1995, indica, tra l'altro, Australia, Brasile, Canada, Repubblica Slovacca, Repubblica Ceca, Cina, Corea, Stati Uniti (US 5.817.338), Finlandia, Ungheria, Giappone, Messico , Norvegia, Russia e Singapore. C'è anche un equivalente in Sud Africa. In Europa, la domanda è stata fatta in virtù EP 723 436 A, che designa Austria, Belgio, Svizzera, Germania, Danimarca, Spagna, Francia, Regno Unito, Grecia, Irlanda, Italia, Liechtenstein, Lussemburgo, Monaco, Paesi Bassi, Portogallo e Svezia. La nuova forma farmaceutica non presenta alcun vantaggio tangibile. Il suo scopo è probabilmente quello di eliminare la concorrenza di prodotti alternativi prodotti da concorrenti. In Germania e in alcuni altri 20 paesi, Astra ha già ritirato le capsule contenenti pellet di omeprazolo dal mercato e li ha sostituiti con le compresse MUPS. Di conseguenza, quando il brevetto prodotto omeprazolo scade, i prodotti generici avranno alcun riferimento sul mercato; questo impedisce o può ostacolare la trasformazione e / o approvazione del prodotto generico da parte dell'autorità sanitaria in questione. Alcune autorità sanitarie hanno già dichiarato che non autorizzerà le versioni generiche di prodotti la forma originale di che non è più sul mercato, anche se è presente da poco. AstraZeneca si è affermato, secondo la rivista Scrip (edizione n ° 2497 del 10 dicembre 1999) che il lancio della nuova formulazione MUPS ha portato ad una rivitalizzazione del marchio Losec, ed è stato un ulteriore barriera all'entrata generici. Losec MUPS è stato lanciato in circa 20 paesi. In pratica, questa strategia è inoltre progettato per impedire le importazioni parallele. E 'comune per Losec da introdurre in Nord Europa da altri mercati più economiche in Europa meridionale. Ad esempio, il ritiro Losec nel Regno Unito e la sua sostituzione con MUPS impedisce le importazioni parallele di Losec, perché il codice etico di chimici farmaceutica britannica prevede che, a meno di una prescrizione indica il nome generico del composto, un chimico non eroga un farmaco importato se il nome è diverso da quello sulla prescrizione (si veda, Scrip, n ° 2494, 1 dicembre 1999). Note: I dati della tabella sono tratti da banche dati (WPI, INPADOC, CIBEPAT, NEW PORT e DRUGPAT), che non copre il 100% dei dati sui brevetti per i paesi elencati; questi dati devono essere riconfermati dai dati sui brevetti da parte dei paesi stessi. , Sono inoltre le date di scadenza per i brevetti semplicemente indicativi, e anche bisogno di essere confermato dai dati dei paesi. un SPC per l'omeprazolo sodio, il 21 marzo 2003; SPC per l'omeprazolo rifiutato e impugnata. b brevetto 389.995 rivendica un uso specifico per l'omeprazolo. c brevetto 375.365 rivendica un processo generico per la sintesi di omeprazolo. d brevetto 374.471 rivendica un processo specifico per la sintesi di omeprazolo. e EP 496 437 è un brevetto divisionale di EP 247 983. Per riassumere, questo caso illustra l'uso di una vasta gamma di metodi per ampliare ed estendere la protezione brevettuale, compreso l'uso della protezione brevettuale dei polimorfi, isomeri e formulazioni farmaceutiche.
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